中郎将刘匡、马武、孙永为副将，率领四万大军出征武陵。临行前，刘秀亲自为马援送行，叮嘱他“慎勿轻敌，务在万全”，马援则立下誓言：“臣愿率军深入敌境，不破蛮夷，誓不还朝！”
马援抵达武陵后，并未急于发动进攻，而是首先召见了当地的年老长者与归附汉朝的蛮夷部族首领，详细了解武陵蛮的内部情况与武溪一带的地形。他得知，相单程的主力部队集中在武溪上游的壶头山（今湖南沅陵东），此地“山高谷深，水流湍急”，是武陵蛮的天然屏障，也是汉军进军的必经之路。基于此，马援制定了“断其粮道、困而歼之”的战术：
1. 分兵牵制：派遣副将马武率领一支军队，佯攻武陵蛮的次要据点，吸引其注意力；
2. 主力攻坚：自己亲自率领主力部队，乘坐船只沿沅水而上，直抵壶头山脚下，在河岸修筑营垒，切断武陵蛮的粮草运输通道；
3. 坚守待变：利用壶头山气候湿热的特点，拖延时间，等待武陵蛮因粮草耗尽而军心动摇。
果然，汉军抵达壶头山后，迅速控制了河岸的关键位置，构筑起坚固的营垒。武陵蛮多次试图突围，都被汉军击退；而他们的粮草储备逐渐耗尽，军中开始出现饥荒与疾病。相单程见大势已去，又得知马援治军严明、对归附者既往不咎，便在犹豫数日后，率领剩余部众向汉军投降。
马援接受了相单程的投降，随即向刘秀上书，建议在武陵蛮聚居地设置官吏，推行中原的行政管理制度，同时保留武陵蛮的部族组织，允许其首领继续管理内部事务，实现“汉蛮共治”。刘秀采纳了这一建议，在武陵郡增设了数个县，派遣汉族官吏负责税收与司法，同时册封相单程等部族首领为“邑君”“邑长”，赐予印绶，让他们协助朝廷管理部族民众。
至此，历时三年、三征不下的武陵蛮问题终于得到彻底解决。此后，武陵地区长期保持稳定，汉人与武陵蛮之间的交流日益频繁，中原文化与蛮夷文化逐渐融合，为南方地区的经济发展与民族融合奠定了基础。
二、平定西南夷：剿抚并用与西南边疆的整合
西南夷是对东汉益州南部（今云南、贵州及四川西南部一带）少数民族的统称，包括夜郎、滇、邛都、昆明等数十个部族，部族之间语言不同、习俗各异，长期处于分散割据状态。西汉时期，汉武帝曾派遣张骞出使西南夷，设置益州郡等行政机构，将西南夷纳入中原王朝的管辖范围。王莽篡汉后，推行“改王为侯”的激进政策，贬黜西南夷部族首领
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