月，泉陵传言出现黄龙。五月，交阯郡吏吕兴等人叛乱，诛杀太守孙谞。
此前孙谞曾征调郡中千余名工匠送往建业，察战官到来后，百姓担忧再次被征调，吕兴趁机煽动士兵百姓，诱使各部族一同反叛。
十月，蜀国因受魏国大举进攻，遣使向吴国求援。二十一日，建业石头小城失火，烧毁西南区域一百八十丈。二十二日，孙休遣大将军丁奉率军进攻魏国寿春，留平前往南郡与施绩商议进兵，丁封、孙异赶赴沔中救援蜀国。
不久后主刘禅投降魏国，吴国只得停止救援行动。吕兴遣使归降魏国，交阯叛吴附魏，孙吴陷入魏国包围之中。丞相濮阳兴建议征召一万屯田者扩充军队。孙休拆分武陵郡设置天门郡。
永安七年（264年）正月，孙休大赦全国。二月，镇军将军陆抗、抚军将军步协等率军围困蜀国巴东守将罗宪。四月，魏国将领渡海袭击句章，掳掠百姓财物，将军**截获部分人口。七月，海盗攻破海盐，杀死司盐校尉骆秀，豫章百姓张节聚众万人叛乱。魏国派胡烈领兵两万进攻西陵以救援罗宪，陆抗等人率军撤退。吴国再分交州设置广州。二十四日，再次大赦全国。
不久，孙休病重卧床，手诏召丞相濮阳兴入宫，命太子孙𩅦拜见。孙休已不能言语，紧握濮阳兴手臂，指着太子将其托付。
永安七年七月癸未日（264年9月3日），孙休驾崩，年仅三十岁。
元兴元年（265年）十二月，安葬于定陵，谥号景皇帝。
孙休驾崩后，因太子年仅十岁左右，群臣请求拥立年长之君。濮阳兴、张布违背孙休遗愿，迎立其侄孙皓为帝。
不久，濮阳兴、张布便被孙皓寻机处死，朱皇后与太子也被逼身亡。