一般农民展开了疯狂的大屠杀，其残暴程度令人发指。
隋将樊子盖在镇压起义军时，竟将汾水以北的村庄悉数焚毁，火光冲天，数月不灭，无辜百姓流离失所，冻饿而死的不计其数。对于俘虏的起义军将士，他更是毫不留情，全部处以极刑，汾水之滨尸骨成山，血流漂杵。而王世充在打败江南刘元进起义军后，竟将诱降而来的三万人全部活埋于黄亭涧，一时间"积尸与城齐"，其手段之阴毒，连同为隋将的同伴亦为之侧目。统治者的残酷镇压，非但未能扑灭反抗之火，反而如同在干柴上浇油，迫使更多的农民铤而走险，加入起义行列。
到大业十二年（616年），起义浪潮已席卷全国，先后在全国各地兴起的起义军大小不下百余支，义众总数达数百万之巨。他们或据山守险，或攻城略地，或流动作战，战术灵活多变。起义军攻陷许多郡县，消灭大量隋兵，隋王朝的统治机器已运转失灵，政令不出都门。面对这一局面，隋炀帝调遣杨义臣率从辽东撤回的部分军队镇压河北起义军，自己则率禁军南下江*都（今江苏扬州），企图凭借江淮富庶之地，镇压南下江淮的起义军，同时远离北方的是非之地。
在农民起义军从各条战线向隋王朝发起全面进攻的同时，隋统治集团的地方势力也蠢蠢欲动，纷纷割据称雄。朔方（今内蒙古白城子）鹰扬郎将梁师都，因事获罪逃亡，遂杀郡丞起兵，联合突厥，割据朔方，自称大丞相，后又称帝，国号梁。马邑（今山西朔州市）校尉刘武周，因与太守王仁恭侍婢私通，恐事觉，遂杀仁恭起兵，亦引突厥为援，据有马邑、定襄等地，自称皇帝，国号定杨。金城（今甘肃兰州）金城府校尉薛举，趁隋末大乱，与其子薛仁杲起兵，据有陇西之地，自称西秦霸王，后称帝，拥众三十万，虎视关中。此外，尚有李轨据武威，号凉王；萧铣据江陵，称梁帝；宇文化及、窦建德、王世充等亦各据一方。一时间，群雄并起，隋王朝的版图四分五裂。
大业十三年（617年）五月，隋太原留守、关陇贵族李渊也从太原起兵。李渊出身北周、隋两朝世族，其母为隋文帝独孤皇后之姊，本人又历任要职，深孚众望。他趁隋室危亡、天下大乱之机，以"废昏立明，拥立代王，匡复隋室"为旗号，起兵反隋。七月，李渊趁隋军主力与瓦岗军大战于洛阳之机，率大军西进，一路招降纳叛，势如破竹。十一月，攻克隋都长安，立隋炀帝孙代王杨侑为帝，改元义宁，遥尊炀帝为太上皇，自为大丞相、唐王，总揽朝政。至此，关陇根本之地已落入李氏之手。
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